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Xarelto 15 mg x 28 comprimidos recubiertos (Bayer)

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Composición: Xarelto 15 mg: Cada comprimido recubierto contiene: 15 mg de Rivaroxabán; 25.4 mg de Lactosa Monohidrato (24.1 mg de Lactosa). Xarelto 20 mg: Cada comprimido recubierto contiene: 20 mg de Rivaroxabán; 22.9 mg de Lactosa Monohidrato (21.8 mg de Lactosa). Forma farmacéutica: Xarelto 15 mg: Comprimidos recubiertos, redondos, de color rojo y biconvexos con un triángulo hacia abajo sobre un “15” marcado en una cara y “Xa” en la otra. Xarelto 20 mg – EE. UU.: Comprimidos recubiertos, triangulares y de color rojo oscuro con un triángulo apuntando hacia abajo sobre un “20” marcado en una cara y “Xa” en la otra. Excipientes: Celulosa Microcristalina, Croscarmelosa Sódica, Hipromelosa 5 cP, Lactosa Monohidratada, Estearato de Magnesio, Laurilsulfato Sódico. Película de recubrimiento: Óxido Férrico Rojo, Hipromelosa 15 cP, Macrogol 3350, Dióxido de Titanio.
Descripción: Rivaroxabán es un enantiómero S puro. Es un polvo inodoro, no higroscópico, de color blanco a amarillento. Nombre químico: 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3 oxazolidin-5 il}metil)-2-tiofeno-carboxamida Fórmula empírica: C19H18ClN3O5S. Peso molecular: 435.89. Estructura química:

Acción Terapéutica: Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC: B01AF01.
Indicaciones: Xarelto está indicado para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo, tales como falla cardíaca congestiva, hipertensión, edad ³ 75 años, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio. Xarelto está indicado para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP), y para la prevención de la TVP y el EP recurrentes.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La activación del factor X a factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, finalmente, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la tasa de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300000 veces, en comparación con la del FXa libre, y causa una explosión de generación de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden terminar con la explosión de la generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y globales de la coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Efectos farmacodinámicos: En humanos se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. El tiempo de protrombina (TP) es influenciado por rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea neoplastina para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (cociente normalizado internacional) sólo se ha calibrado y validado para cumarinas y no puede utilizarse para ningún otro anticoagulante. En un estudio de farmacología clínica sobre la reversión de la farmacodinámica del rivaroxabán en sujetos adultos sanos (n=22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 IU/kg) de 2 tipos diferentes de PCC, un PCC de 3 factores (factores II, IX y X) y un PCC de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El PCC de 3 factores redujo los valores medios del TP Neoplastin® en aproximadamente 1.0 segundos a los 30 minutos, comparado con reducciones de aproximadamente 3.5 segundos observadas con el PCC de 4 factores. En contraste, el PCC de 3 factores tuvo un efecto general mayor y más rápido para revertir los cambios de la generación de trombina endógena que el PCC de 4 factores (ver sección “Sobredosificación”). En los pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de TVP y EP y la prevención de TVP recurrente y EP, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 17 y 32 segundos para 15 mg 2 veces al día o 15 a 30 segundos para 20 mg 1 vez al día, respectivamente. En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (neoplastina) 1 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 14 y 40 segundos en pacientes tratados con 20 mg 1 vez al día o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal moderada, tratados con 15 mg 1 vez al día. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, estos no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también es afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración. No es necesario monitorear los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con Xarelto. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de manera dependiente de la dosis; no obstante, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. No es necesario monitorizar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Xarelto. No obstante, si está clínicamente indicado, pueden medirse las concentraciones de rivaroxabán mediante pruebas cuantitativas calibradas anti-factor Xa (ver sección “Propiedades farmacodinámicas”). Prevención de ACV en FA: Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. En el ensayo pivote a doble ciego ROCKET FA, 14264 pacientes fueron asignados a 20 mg de Xarelto 1 vez al día por vía oral (15 mg 1 vez al día por vía oral en pacientes con insuficiencia renal moderada [(CrC: < 50-30 ml/min)] o a warfarina ajustada a un INR meta de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0). La mediana del tiempo en tratamiento fue 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses. 34.9% de los pacientes fueron tratados con AAS y 11.4% con antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona. Con respecto a la warfarina, Xarelto disminuyó significativamente el criterio primario de evaluación de eficacia combinado de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico fuera del SNC. Adicionalmente, criterios secundarios importantes de evaluación de eficacia (combinación de accidente cerebrovascular, embolismo sistémico fuera del SNC y muerte vascular y combinación de accidente cerebrovascular, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte vascular) también disminuyeron significativamente (ver Tabla 2). Las tasas de incidencia del criterio primario de evaluación de seguridad (eventos de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver Tabla 3).

Prevención de ACV en FA: Cardioversión. Se realizó un estudio exploratorio, multicéntrico, abierto, aleatorizado, prospectivo con evaluación ciega del criterio de valoración (X-VERT) en 1504 pacientes (pacientes sin tratamiento y con tratamiento previo con anticoagulantes orales) con fibrilación auricular no valvular programada para cardioversión para comparar rivaroxabán con una dosis ajustada de AVK (aleatorizado 2:1), para la prevención de eventos cardiovasculares. Se emplearon estrategias de cardioversión guiada por TEE (1-5 días de pretratamiento) o cardioversión convencional (al menos 3 semanas de pretratamiento). El criterio primario de valoración de eficacia (todas las muertes, ataques isquémicos transitorios, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte cardiovascular) ocurrieron en 5 (0.5%) de los pacientes en el grupo de rivaroxabán (n=978) y 5 (1.0%) pacientes en el grupo de AVK (n=492; RR 0.50; 95% CI 0.15-1.73; población ITT modificada). El criterio primario de valoración de seguridad (hemorragia principal) ocurre en 6 (0.6%) y 4 (0.8%) pacientes en los grupos de rivaroxabán (n=988) y AVK (n=499), respectivamente (RR 0.76; 95% CI 0.21-2.67; población de seguridad). Este estudio exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento de rivaroxabán y AVK para el procedimiento de cardioversión. Tratamiento de la TVP y el EP: Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de Xarelto se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto en el tratamiento inicial y continuado de TVP y EP agudos y la prevención de TVP y EP recurrentes. Se estudiaron más de 9400 pacientes en 3 ensayos clínicos controlados y aleatorizados de fase III (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE y EINSTEIN Extension) y además se hizo un análisis predefinido de los estudios combinados Einstein TVP y Einstein EP (ver la Tabla 6). La duración global del tratamiento combinado en todos los estudios fue de hasta 21 meses. En EINSTEIN DVT se estudiaron 3449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de TVP y la prevención TEV recurrente (definido como TVP o EP). La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Para las 3 semanas iniciales de tratamiento de la TVP aguda se administraron 15 mg de Xarelto 2 veces al día. Que fueron seguidos por 20 mg de Xarelto 1 vez al día. En EINSTEIN PE se estudiaron 4832 pacientes con EP agudo para el tratamiento del EP y la prevención de TEV recurrente (definido como TVP o EP). La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses según el criterio clínico del investigador. Para el tratamiento inicial del EP agudo, se administraron 15 mg de rivaroxabán 2 veces al día durante 3 semanas. Esto fue seguido de 20 mg de rivaroxabán 1 vez al día. Tanto en el estudio EINSTEIN DVT como en el Einstein PE, el régimen de tratamiento comparador consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días, en combinación con un tratamiento con antagonistas de la vitamina K hasta que TP/INR estuviera dentro del intervalo terapéutico ( ³ 2.0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K en dosis ajustadas para mantener los valores de TP/INR dentro del intervalo terapéutico de 2.0 a 3.0. En el EINSTEIN Extension se estudiaron 1197 pacientes con TVP o EP para la prevención de TVP y EP recurrentes. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Se comparó Xarelto 20 mg 1 vez al día con placebo. Los 3 estudios EINSTEIN en fase III utilizaron los mismos criterios primarios y secundarios preespecificados de evaluación de la eficacia. El criterio primario de evaluación de eficacia fue el TEV sintomático recurrente, definido como la combinación de TVP o EP fatal o no fatal. En el estudio EINSTEIN DVT (ver Tabla 4 ) se demostró que Xarelto no era inferior a enoxaparina/AVK para el criterio primario de evaluación. El NCB (beneficio clínico neto) preespecificado (criterio primario de evaluación de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.67 (CI del 95% = 0.47-0.95), valor nominal de p=0.027) a favor de rivaroxabán. Las tasas de incidencia para el criterio primario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o clínicamente relevantes no mayores), así como el criterio secundario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores), fueron similares en ambos grupos de tratamiento. En el estudio EINSTEIN PE (ver Tabla 5) se demostró que Xarelto no era inferior a enoxaparina/AVK para el criterio primario de evaluación de eficacia (p = 0.0026 [prueba de no inferioridad]; índice de riesgo: 1.12 [0.75 1.68]). El NCB preespecificado (criterio primario de evaluación de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.85 (CI del 95% = 0.63-1.14), valor nominal de p = 0.275). Se realizó un análisis predefinido combinado de los resultados de los estudios EINSTEIN DVT y PE (ver la Tabla 6). En el estudio EINSTEIN Extension (ver Tabla 7), Xarelto fue superior al placebo en los criterios primarios y secundarios de evaluación de eficacia. Para el criterio primario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores) hubo una tasa de incidencia numéricamente mayor, no significativa para los pacientes tratados con Xarelto 20 mg 1 vez al día, en comparación con el placebo. El criterio secundario de evaluación de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes) presentó tasas mayores para los pacientes tratados con Xarelto 20 mg 1 vez al día, en comparación con el placebo.

Poblaciones especiales de pacientes: Diferencias étnicas: ver sección “Propiedades farmacocinéticas”. Pacientes geriátricos: ver sección “Propiedades farmacocinéticas”. Sexo: ver sección “Propiedades farmacocinéticas”. Peso corporal: ver sección “Propiedades farmacocinéticas”. Insuficiencia hepática: ver sección “Propiedades farmacocinéticas”. Insuficiencia renal: ver sección “Propiedades farmacocinéticas”. Efecto sobre el intervalo QTc: No se observó ningún efecto de prolongación del intervalo QTc en varones y mujeres sanos, mayores de 50 años. Propiedades farmacocinéticas: Absorción y biodisponibilidad: Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmáx) de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido. La absorción oral de rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100%) para la dosis del comprimido de 10 mg, con independencia de las condiciones de ayuno/alimento. La toma con alimento no afecta el ABC ni la Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. Los comprimidos de 10 mg de Xarelto pueden tomarse con o sin alimento (ver sección “Posología”). Debido a un grado reducido de absorción, se determinó una biodisponibilidad oral de 66% para el comprimido de 20 mg bajo condiciones de ayuno. Cuando los comprimidos de Xarelto de 20 mg se toman con alimentos se observaron aumentos del ABC promedio del 39%, en comparación con la toma de comprimidos en ayunas, lo que indica absorción casi completa y biodisponibilidad oral alta. Xarelto 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver sección “Posología”). En condiciones de alimentación, los comprimidos de Xarelto de 10, 15 y 20 mg demostraron proporcionalidad de la dosis. La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxabán es moderada con una variabilidad interindividual (CV%) entre el 30% y el 40%. La absorción de rivaroxabán depende del sitio de liberación del medicamento en el tubo digestivo. Se reportó una disminución del 29% y del 56% en el ABC y Cmáx en comparación con el comprimido cuando se libera rivaroxabán granulado en la porción proximal del intestino delgado. La exposición disminuye adicionalmente si se libera el medicamento en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Evítese la administración de rivaroxabán distal al estómago, ya que que puede disminuir la absorción y la exposición correspondiente al medicamento. La biodisponibilidad (ABC y Cmáx) de 20 mg de rivaroxabán administrados por vía oral como comprimido triturado y mezclado con puré de manzana o suspendido en agua y administrado por sonda nasogástrica y seguido de una comida líquida, fue comparable a la del comprimido entero. Dado el perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis de rivaroxabán, los resultados de biodisponibilidad de este estudio probablemente sean aplicables a dosis más bajas de rivaroxabán. Distribución: En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente 92% al 95%, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el Vss es de aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de rivaroxabán, aproximadamente 2/3 se eliminan por degradación metabólica, siendo la mitad eliminada renalmente y la otra mitad se elimina por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa. Rivaroxabán es metabolizado mediante el CYP 3A4, CYP 2J2 y mecanismos independientes del CYP. La degradación oxidativa del grupo morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida son los sitios principales de biotransformación. En base a las investigaciones in vitro, rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rivaroxabán inalterado es el compuesto más importante en el plasma humano, sin presencia de metabolitos circulantes principales o activos. Con una depuración sistémica de alrededor de 10 l/h, rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con una vida media terminal de 5 a 9 horas en individuos jóvenes y con una vida media terminal de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada. Pacientes geriátricos: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores medios del ABC fueron aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (ver sección “Posología”). Sexo: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (ver sección “Posología”). Peso corporal: Los extremos en el peso corporal (< 50 kg en comparación con >120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%) (ver sección “Posología”). Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección “Posología”). Diferencias étnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericana, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas (ver sección “Posología”). Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis. En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores normales de la coagulación en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por 1 de las 5 determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child Pugh. Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) sólo presentaron cambios menores en la farmacocinética de rivaroxabán (aumento de 1.2 veces del ABC de rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo de control sano pareado. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos. En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el ABC promedio de rivaroxabán estaba aumentado significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica una enfermedad hepática significativa. El ABC libre aumentó 2.6 veces. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa. La inhibición de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP también aumentó, en un factor de 2.1. El TP, una prueba de coagulación global, evalúa la vía extrínseca, que comprende los factores de la coagulación VII, X, V, II y I, que se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP. No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (ver sección “Posología”, “Contraindicaciones”). Insuficiencia renal: Hubo un aumento de la exposición al rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina. En las personas con insuficiencia renal leve (CrC: £ 80-50 ml/min), moderada (CrC: < 50-30 ml/min) o severa (CrC: < 30-15 ml/min) las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos (ver sección “Posología”, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (ver sección “Posología”, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). En las personas con insuficiencia renal leve, moderada o severa, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5, 1.9 y 2.0, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4. No hay datos de pacientes con CrC < 15 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes con depuración de creatinina <15 ml/min. Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y depuración de creatinina de <30 15 ml/min (ver sección “Posología”, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Debido a la enfermedad de fondo, los pacientes con insuficiencia renal grave tienen un riesgo aumentado de hemorragia y de trombosis. Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4: En un ensayo de fase I, la administración concomitante de Xarelto con el inductor potente del CYP 3A4 y de la P gp rifampicina produjo una disminución de aproximadamente el 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de los efectos farmacodinámicos (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). En un ensayo de fase IIa, se estudió la PK/PD de un régimen de dosis adaptado con rivaroxabán (30 mg 2 veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg 2 veces al día) en 19 pacientes tratados para la TVP o el EP que recibían tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP 3A4 y de la P gp (rifampicina o fenitoína). El régimen de dosis adaptado en estos pacientes derivó en una exposición y farmacodinámica similar en comparación con pacientes tratados por TVP (15 mg 2 veces al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguidos de 20 mg 1 vez al día) sin la administración concomitante de un inductor potente del CYP 3A4. Datos farmacocinéticos en pacientes: En los países que disponen de un ensayo anti-factor Xa aprobado se debe emplear el siguiente párrafo 5.2.12 junto con el párrafo pertinente de 5.1.2 (Efectos farmacodinámicos): En pacientes que reciberon rivaroxabán 20 mg 1 vez al día para el tratamiento de TVP aguda, la media geométrica de la concentración (intervalo de 90%) a las 2-4 horas y aproximadamente 24 horas después de la administración (que representan aproximadamente las concentraciones máxima y mínima durante el intervalo de administración) fue de 215 (22 – 535) y 32 (6 – 239) µg/l, respectivamente. Datos preclínicos sobre seguridad: La evaluación de los datos de seguridad no clínica no muestran riesgos especiales para el ser humano en estudios convencionales y adecuados de farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis única y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción. No se observó con rivaroxaban ninguna toxicidad específica de órganos hasta la dosis más alta estudiada. Farmacología de seguridad: Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron. No se observó ningún potencial proarritmogénico. No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal ni la glucemia. Toxicidad con dosis agudas y repetidas: Rivaroxabán mostró toxicidad aguda baja en ratas y ratones. Rivaroxabán se examinó en estudios con dosis repetidas, hasta 6 meses, en ratas, y hasta 12 meses, en perros. A partir del mecanismo de acción farmacológico, no se pudo establecer un nivel de NOEL (No Observable Effect Level), debido a los efectos sobre el tiempo de coagulación. Todos los resultados adversos, salvo una ligera reducción del aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un efecto farmacológico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones muy altas, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect Level) después de la exposición crónica son 12.5 mg/kg en ratas y 5 mg/kg en perros. Carcinogénesis: Se estudió rivaroxabán a dosis de hasta 60 mg/kg/día, alcanzando niveles de exposición similares a los humanos (en ratones) o de hasta 3.6 veces mayores (en ratas) que en los humanos. Rivaroxabán no mostró potencial carcinogénico en ratas y ratones. Toxicología reproductiva: Se examinó rivaroxabán en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposición de hasta 14 veces (rata), y de hasta 33 veces (conejo) superiores a la exposición terapéutica en los seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidad materna debido a efectos farmacodinámicos exagerados. Hasta la dosis más alta examinada, no se identificó ningún potencial teratógeno primario (ver sección “Embarazo y lactancia”). La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [14C] penetró la barrera placentaria en ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición, en cuanto a las concentraciones máximas o ABC, sobrepasó la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, basada en el ABC (0-24), alcanzó aproximadamente el 20% de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximadamente equivalente al de la sangre, lo que indica la secreción de radiactividad en la leche (ver sección “Embarazo y lactancia”). Rivaroxabán no mostró ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina hasta 200 mg/kg (ver sección “Embarazo y lactancia”). Lactancia: Rivaroxabán marcado con [14C] se administró por vía oral a ratas Wistar lactantes (8º a 10º días después del parto) como dosis única, por vía oral, de 3 mg/kg de peso corporal. La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [14C] se secretó en la leche de ratas lactantes, solo en menor grado, en relación con la dosis administrada: la cantidad estimada de radiactividad excretada en la leche fue del 2.12% de la dosis materna, en las 32 horas siguientes a la administración (ver sección “Embarazo y lactancia”). Genotoxicidad: No se observó genotoxicidad en una prueba de mutación génica en bacterias (prueba de Ames), una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas, ni en la prueba de micronúcleos in vivo.
Posología: Prevención de ACV en FA: Forma de administración: Vía oral. Prevención de ACV en FA: Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada es de 20 mg 1 vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina [CrC]): <50-30 ml/min) la dosis recomendada es de 15 mg 1 vez al día. Prevención de ACV en FA: Duración del tratamiento: La terapia debe continuarse mientras que persistan los factores de riesgo para accidente cerebrovascular y embolismo sistémico. Prevención de ACV en FA: Forma y frecuencia de administración: 1 comprimido de 20 mg de Xarelto se debe tomar 1 vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: <50-30 ml/min) 1 comprimido de 15 mg de Xarelto se debe tomar 1 vez al día. Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). En pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros, se pueden triturar los comprimidos de Xarelto y mezclarlos con agua o alimentos blandos, como el puré de manzana, inmediatamente antes de su uso y administración por vía oral. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 a 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentos. El comprimido triturado de Xarelto se puede administrar por sonda nasogástrica. La colocación correcta de la sonda nasogástrica en el estómago se debe confirmar antes de administrar Xarelto. El comprimido triturado se debe administrar en un volumen pequeño de agua por la sonda nasogástrica, irrigándola posteriormente con agua para su vaciado en el estómago. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 mg o 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentación entérica (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). Prevención de ACV en FA: Dosis olvidadas: Si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente y continuar con la toma 1 vez al día, como se recomienda para el día siguiente. No se debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis olvidada. Prevención de ACV en FA: Dosis diaria máxima: La dosis máxima diaria recomendada es de 20 mg. Prevención de ACV en FA: Información adicional sobre poblaciones especiales: Prevención de ACV en FA: Pacientes con insuficiencia hepática: Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección “Contraindicaciones”). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (ver sección “Contraindicaciones”, “Propiedades farmacocinéticas”). Prevención de ACV en FA: Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina (CrC): £ 80-50 ml/min) (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: < 50 30 ml/min), la dosis recomendada es de 15 mg 1 vez al día (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto 15 mg debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Propiedades farmacocinéticas”). El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”). Prevención de ACV en FA: Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con Xarelto debe iniciarse una vez que el INR es £ 3.0. Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar Xarelto. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe emplearse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Prevención de ACV en FA: Cambio de Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Xarelto a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto puede contribuir a un INR elevado. En los pacientes que cambian de Xarelto a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ³ 2.0. Durante los 2 primeros días del período de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Xarelto y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Xarelto). Después de discontinuar Xarelto, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Prevención de ACV en FA: Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar Xarelto 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej. HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej. heparina no fraccionada por vía intravenosa). Prevención de ACV en FA: Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales: Suspender Xarelto y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto. Prevención de ACV en FA: Niños y adolescentes(desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la ley local): No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Prevención de ACV en FA: Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Prevención de ACV en FA: Sexo: No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Prevención de ACV en FA: Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Prevención de ACV en FA: Diferencias étnicas: No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Tratamiento de la TVP y el EP-Posología y forma de administración: Tratamiento de la TVP y el EP: Vía de administración: Vía oral. Tratamiento de la TVP y el EP: Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP y el EP agudos es de 15 mg de Xarelto 2 veces al día durante las primeras 3 semanas, seguidos de 20 mg de Xarelto 1 vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de TVP recurrente y EP. Tratamiento de la TVP y el EP: Duración del tratamiento: La terapia debe continuarse mientras persista el riesgo de TEV (ver sección “Eficacia clínica y seguridad”). Tratamiento de la TVP y el EP: Forma y frecuencia de administración: Durante las 3 semanas iniciales de tratamiento agudo deben tomarse 15 mg de Xarelto 2 veces al día. Después de las 3 semanas iniciales, el tratamiento con Xarelto debe continuarse con 20 mg 1 vez al día. Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos. En pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, es posible triturar los comprimidos de Xarelto y mezclarlos con agua o alimentos blandos, como el puré de manzana, inmediatamente antes de su uso y administración oral. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 mg ó 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentos. El comprimido triturado de Xarelto se puede administrar por sonda nasogástrica. La colocación correcta de la sonda en el estómago se debe confirmar antes de administrar Xarelto. Se debe administrar el comprimido triturado en un pequeño volumen de agua por la sonda nasogástrica, irrigándola posteriormente con agua para su vaciado en el estómago. La administración de los comprimidos triturados de Xarelto de 15 mg ó 20 mg debe ir seguida inmediatamente de alimentación entérica (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). Tratamiento de la TVP y el EP: Dosis olvidadas: Es esencial cumplir la pauta posológica indicada. Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg 2 veces al día, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente, para asegurarse que toma 30 mg de Xarelto al día. En este caso pueden tomarse 2 comprimidos de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la toma regular de 15 mg 2 veces al día, como se recomienda, al día siguiente. Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 20 mg 1 vez al día, el paciente debe tomar Xarelto inmediatamente, para asegurarse que toma 20 mg al día. El paciente debe continuar con la toma regular de 20 mg 1 vez al día, como se recomienda, al día siguiente. Tratamiento de la TVP y el EP: Dosis diaria máxima: La dosis diaria máxima recomendada es de 30 mg durante las primeras 3 semanas de tratamiento. En la fase siguiente de tratamiento, la dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg. Tratamiento de la TVP y el EP: Información adicional sobre poblaciones especiales Tratamiento de la TVP y el EP: Pacientes con insuficiencia hepática: Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección “Contraindicaciones”). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica (ver “Propiedades farmacocinéticas”). No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (ver sección “Contraindicaciones”, “Propiedades farmacocinéticas”). Tratamiento de la TVP y el EP: Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina (CrC): £ 80-50 ml/min) o moderada (CrC: <50 a 30 ml/min) (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: <30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver las secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Propiedades farmacocinéticas”). El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”). Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia con Xarelto debe iniciarse una vez que el INR es £ 2.5. Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar Xarelto. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe emplearse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Xarelto a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto puede contribuir a un INR elevado. En los pacientes que cambian de Xarelto a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ³ 2.0. Durante los 2 primeros días del período de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Xarelto y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Xarelto). Después de discontinuar Xarelto, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto: Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar Xarelto 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (p. ej. HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (p. ej. heparina no fraccionada por vía intravenosa). Tratamiento de la TVP y el EP: Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales: Suspender Xarelto y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto. Tratamiento de la TVP y el EP: Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la ley local): No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Tratamiento de la TVP y el EP: Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Tratamiento de la TVP y el EP: Sexo: No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Tratamiento de la TVP y el EP: Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Tratamiento de la TVP y el EP: Diferencias étnicas: No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).
Modo de Empleo: Instrucciones de uso y manipulación: Ninguna.
Efectos Colaterales: Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la seguridad de Xarelto en 4 estudios de fase III, con 6097 pacientes expuestos a 10 mg de Xarelto sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla) en 3997 pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, tratados durante un período de hasta 39 días, y en 3 ensayos de fase III de tratamiento de la TEV con 4556 pacientes expuestos a 15 mg de Xarelto 2 veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg 1 vez al día o expuestos a 20 mg 1 vez al día, tratados durante 1 período de hasta 21 meses. Más aún, también se evaluó la seguridad de Xarelto en 7750 pacientes con fibrilación auricular no valvular procedentes de 2 ensayos clínicos de fase III con al menos 1 dosis de Xarelto así como en 10225 pacientes con SCA con al menos 1 dosis de 2.5 mg (2 veces al día) o 5 mg (2 veces al día) de Xarelto además de ASA o ASA más clopidogrel o ticlopidina. En total, se notificaron eventos adversos emergentes del tratamiento en aproximadamente el 67% de los pacientes expuestos al menos a 1 dosis de rivaroxabán. Aproximadamente el 22% de los pacientes experimentaron eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento, según se evaluó por los investigadores. En pacientes tratados con 10 mg de Xarelto, sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla o cadera y en pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente el 6.8% y 12.6% de los pacientes, respectivamente, y anemia en aproximadamente el 5.9% y 2.1% de los pacientes, respectivamente. En pacientes tratados con 15 mg 2 veces al día de Xarelto, seguidos de 20 mg 1 vez al día, para el tratamiento de TVP o EP, o con 20 mg 1 vez al día para la prevención de TVP recurrente y EP, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente el 27.8% de los pacientes y anemia en aproximadamente el 2.2% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico se reportó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de eventos de 28 por 100 pacientes/año, y anemia con una tasa de eventos de 2.5 por 100 pacientes/año. En pacientes tratados para la prevención de muerte de origen cardiovascular y de infarto de miocardio después de un síndrome coronario agudo (SCA), se informó hemorragia de cualquier tipo o gravedad con una tasa de eventos de 22 por 100 pacientes/año. La anemia se informó con una tasa de eventos de 1.4 por 100 pacientes/año. Debido al mecanismo de acción farmacológico, Xarelto puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia post-hemorrágica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, p. ej., pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Los signos, los síntomas y la gravedad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia (ver sección “Sobredosis/tratamiento de hemorragias”). Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y choque inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia. Se han reportado de Xarelto complicaciones conocidas secundarias a hemorragia grave, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia. Resumen tabulado de eventos adversos: Las frecuencias de los EA reportados con Xarelto se resumen en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( ³ 1/10), frecuentes ( ³ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( ³ 1/1000 a < 1/100), raras ( ³ 1/10000 a <1/1000). Tabla 1: Todos los eventos adversos relacionados con el medicamento, emergentes del tratamiento, reportados en pacientes en estudios en fase III (RECORD 1-4 combinados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS y EINSTEIN (TVP/EP/Extension). Clase de órgano o sistema (MedDRA): Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Anemia (incl. parámetros de laboratorio respectivos). Poco frecuentes: Trombocitosis (incl. aumento del recuento de plaquetas)a. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Taquicardia. Trastornos oculares: Frecuentes: Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival). Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Hemorragia gingival. Hemorragia del tracto gastrointestinal (incl. hemorragia rectal). Dolores gastrointestinales y abdominales. Dispepsia. Náuseas. Estreñimientoa. Diarrea. Vómitosa. Poco frecuentes: Sequedad de boca. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Fiebrea. Edema periférico. Disminución general de energía y fuerza (incl. fatiga y astenia). Poco frecuentes: Sensación de malestar. Raros: Edema localizadoa. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Función hepática anómala. Raros: Ictericia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Reacción alérgica. Dermatitis alérgica. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones tras procedimientos terapéuticos: Frecuentes: Hemorragia después de la intervención (incl. anemia postoperatoria y hemorragia de la herida). Contusión. Poco frecuentes: Secreción por la heridaa. Raras: Pseudoaneurisma vascularc. Exploraciones complementarias: Frecuentes: Aumento de las transaminasas. Poco frecuentes: Aumento de la bilirrubina. Aumento de la fosfatasa alcalina en sangrea. Aumento de la LDHa. Aumento de la lipasaa. Aumento de la amilasaa. Aumento de la GGTa. Raras: Aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT). Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Dolor en las extremidadesa. Poco frecuentes: Hemartrosis. Raras: Hemorragia muscular. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Mareos. Cefalea. Poco frecuentes: Hemorragia cerebral e intracraneal. Síncope. Trastornos renales y urinarios: Hemorragia del tracto urogenital (incl. hematuria y menorragiab). Insuficiencia renal (incl. aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre)a. Trastornos del tracto respiratorio: Frecuentes: Epistaxis. Hemoptisis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Prurito (incl. casos poco frecuentes de prurito generalizado). Exantema. Equimosis. Hemorragia cutánea y subcutánea. Urticaria. Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipotensión. Hematoma.aObservado después de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. bObservado en el tratamiento de TEV como muy frecuente en mujeres <55 años. cObservado como poco frecuente en la terapia preventiva de SCA (después de una intervención percutánea). Observaciones posteriores a la comercialización: Los siguientes eventos adversos han sido reportados después de la comercialización en relación temporal con el uso de Xarelto. No se puede calcular la frecuencia de estos eventos adversos a partir de la experiencia posterior a la comercialización. Trastornos del sistema inmunológico: Angioedema y edema alérgico. (En los ensayos de fase III combinados, estos eventos fueron poco frecuentes [ ³ 1/1000 a < 1/100]). Trastornos hepatobiliares: colestasis, hepatitis (incl. lesión hepatocelular) (En los ensayos de fase III combinados, estos eventos fueron raros [ ³ 1/10000 a < 1/1000]). Trastornos hematológicos y del sistema linfático: trombocitopenia (En los estudios de fase III combinados, estos eventos fueron poco frecuentes [ ³ 1/1000 a < 1/100]).
Contraindicaciones: Xarelto está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido (ver sección “Datos farmacéuticos”). Xarelto está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal). Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática la cual se asocia a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). No se han establecido la seguridad y la eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad”). No se han establecido la seguridad y la eficacia de Xarelto en madres lactantes. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver sección “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad”).
Advertencias: Advertencias y precauciones especiales de empleo: Pacientes con válvulas protésicas: La seguridad y la eficacia de Xarelto no se han estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardíacas; por tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto 20 mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes. Medicación concomitante: Xarelto no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej. ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del HIV (p. ej. ritonavir ). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y P-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces), lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia (ver la sección “Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción”). Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP 3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Tratamiento de la TVP y el EP: Insuficiencia renal: Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: < 50-30 ml/min) que reciben comedicación que ocasiona concentraciones plasmáticas aumentadas de rivaroxabán (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Tratamiento del ACV en FA, TVP y EP: Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis. Debido a datos clínicos limitados, Xarelto debe usarse con precaución en pacientes con CrC < 30-15 ml/min (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 15 ml/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en estos pacientes (ver sección “Posología”, “Propiedades farmacocinéticas”). Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del HIV se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento (ver la sección “Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción”). Riesgo de hemorragia: Xarelto, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, por ejemplo: Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos. Hipertensión arterial grave y no controlada. Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa. Ulceraciones gastrointestinales recientes. Retinopatía vascular. Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente. Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas. Cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica. Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar. Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos. Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado. Cirugía e intervenciones: Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, Xarelto debe interrumpirse al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y en base a la valoración clínica del médico. Si el procedimiento no puede retrasarse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención. Xarelto debe reiniciarse lo antes posible, después del procedimiento invasivo o de la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y se haya establecido una hemostasia adecuada (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Anestesia neuroaxial (epidural/espinal): Cuando se realiza una anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o una punción lumbar, los pacientes tratados con antiotrombóticos para prevenir complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede tener como resultado una parálisis de largo plazo. El riesgo de estos eventos aumenta más aún con el empleo de catéteres epidurales permanentes o del uso concomitante de fármacos que afectan la hemostasia. El riesgo también puede aumentar a causa de punciones epidurales o lumbares traumáticas o repetidas. Los pacientes deben ser controlados con frecuencia para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, entumecimiento o debilidad de los miembros inferiores, disfunción intestinal o de la vejiga urinaria). Si se observan déficit neurológicos, es necesario un diagnóstico y tratamiento urgente. El médico debe considerar el beneficio potencial en comparación con el riesgo antes de una intervención neuroaxial en pacientes anticoagulados o que serán anticoagulados con fines de tromboprofilaxis. Para disminuir el riesgo potencial de hemorragia asociado con el uso concomitante de rivaroxabán y anestesia neuroaxial/epidural/espinal) o punción lumbar, se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La colocación o retiro de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante de rivaroxabán se considera bajo (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Un catéter epidural no debe retirarse antes de pasadas 18 horas de la última administración de Xarelto. Xarelto debe administrarse inmediatamente después de pasadas 6 horas del retiro del catéter. Si ocurre una punción traumática, la administración de Xarelto debe postergarse por 24 horas. Mujeres en edad fértil: Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas efectivas. Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado efecto de prolongación del intervalo QTc con Xarelto (ver la sección ‘Propiedades farmacocinéticas’). Información sobre los excipientes: Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar Xarelto (ver sección “Composición”). Tratamiento de la TVP y EP: Pacientes con EP que están hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren trombólisis o embolectomía pulmonar: No se recomienda Xarelto como una alternativa de la heparina no fraccionada en pacientes con embolismo pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que podrían ser sometidos a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se han establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en estas situaciones clínicas.
Precauciones: Embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil/anticoncepción: Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas efectivas. Embarazo: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna marcada con cambios placentarios relacionados con su mecanismo de acción farmacológico (p. ej. complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (ver sección “Datos preclínicos sobre seguridad”). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Xarelto está contraindicado en el embarazo (ver sección “Contraindicaciones”, “Datos preclínicos sobre seguridad”). Lactancia: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Xarelto en madres lactantes. En ratas, rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver sección “Contraindicaciones”, “Datos preclínicos sobre seguridad”). Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas: Se han reportado síncope y mareos que pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección “Efectos colaterales”). Los pacientes que experimenten estas reacciones adversas no deben conducir ni utilizar máquinas.
Interacciones Medicamentosas: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Interacciones farmacocinéticas: Rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y por excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de P-glucoproteína (P-gp) / y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). Inhibición del CYP: Rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Inducción del CYP: Rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Efectos sobre rivaroxabán: El uso concomitante de Xarelto con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la P-gp puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica. La administración concomitante de Xarelto con el ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg 1 vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1.7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de Xarelto con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg 2 veces al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2.5 veces del ABC medio de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, Xarelto no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión. La claritromicina (500 mg 2 veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la P-gp, ocasionó un aumento 1.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.4 veces de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx, se considera no relevante clínicamente. La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1.3 veces del ABC y la Cmáx medios de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante. En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg tres veces al día) produjo un aumento de 1.8 veces del ABC media y de 1.6 veces de la Cmáx de rivaroxabán comparados con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces del ABC media y de 1.6 veces de la Cmáx de rivaroxabán comparados con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). El fluconazol (400 mg 1 vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.3 veces de la Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). La administración concomitante de Xarelto con rifampicina, un potente inductor del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo una disminución aproximada del 50 % del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). El uso concomitante de Xarelto con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP 3A4 deben coadministrarse con precaución (ver la sección “Propiedades farmacocinámicas”). Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Xarelto (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg, dosis de mantenimiento) no mostró ninguna interacción farmacocinética (con Xarelto 15 mg), pero se observó un aumento relevante de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de Xarelto (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, debido a que estos medicamentos aumentan el riesgo de hemorragia. El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a Xarelto (20 mg) o de Xarelto (20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena. Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de Xarelto durante el período de conversión, pueden utilizarse la actividad anti-factor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron sólo el efecto de Xarelto (ver sección “Posología”). Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el período de conversión, puede utilizarse la determinación del INR a la Cmínima de rivaroxabán (24 horas después de la toma previa de rivaroxabán), pues esta prueba es mínimamente afectada por rivaroxabán en este intervalo temporal. No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Xarelto. Alimentos y productos lácteos: Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). Ausencia demostrada de interacciones: No hubo interacciones farmacocinéticas mutuas entre rivaroxabán y el midazolam (sustrato del CYP 3A4), la digoxina (sustrato de la glucoproteína P) ni la atorvastatina (sustrato del CYP 3A4 y la P-gp). La administración concomitante del inhibidor de la bomba de protones omeprazol, del antagonista de los receptores H2 ranitidina, del antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, naproxeno, clopidogrel o enoxaparina no afectó la biodisponibilidad ni la farmacocinética de rivaroxabán. No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró Xarelto concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interacciones con parámetros de laboratorio: Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, HepTest®) se afectan de la manera esperada por el mecanismo de acción de Xarelto (ver la sección “Propiedades farmacodinámicas”).
Sobredosificación: Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos . Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis supraterapéuticas de 50 mg o superiores. No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. Puede considerarse el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Xarelto. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable. Tratamiento de hemorragias: Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. Rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas. El tratamiento debe individualizarse en función de la gravedad y localización de la hemorragia. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas. Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente reversor procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC) , concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben Xarelto (ver sección “Propiedades farmacodinámicas”). No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxabán. Hay poca experiencia con ácido tranexámico y ninguna con ácido aminocaproico y aprotinina en las personas que reciben Xarelto. No hay ni justificación científica para el beneficio ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina en personas que reciben Xarelto.
Incompatibilidades: Ninguna conocida.
Conservación: Precauciones especiales de conservación: No se aplican restricciones en cuanto a la conservación (temperatura, humedad, luz).

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